环境科学研究  2017, Vol. 30 Issue (11): 1739-1745  DOI: 10.13198/j.issn.1001-6929.2017.02.99

引用本文  

陈平, 胡琰茹, 刘晓莉. SO2污染激活AT1R改变运动大鼠心肌胶原纤维形态学并导致心功能降低[J]. 环境科学研究, 2017, 30(11): 1739-1745.
CHEN Ping, HU Yanru, LIU Xiaoli. SO2 Pollution Activation of AT1R Altering the Morphology of Myocardial Collagen Fibers of Exercised Rats and Leading to Decreased Cardiac Function[J]. Research of Environmental Sciences, 2017, 30(11): 1739-1745.

基金项目

国家自然科学基金项目(31571221)

责任作者

刘晓莉(1958-), 女, 山西太原人, 教授, 博士, 博导, 主要从事体育保健与运动营养研究, xiaolil@bnu.edu.cn

作者简介

陈平(1983-), 男, 湖北郧县人, 315339318@qq.com

文章历史

收稿日期:2017-03-22
修订日期:2017-07-07
SO2污染激活AT1R改变运动大鼠心肌胶原纤维形态学并导致心功能降低
陈平1,3 , 胡琰茹2,1 , 刘晓莉1     
1. 北京师范大学体育与运动学院, 北京 100875;
2. 中南大学体育教研部, 湖南 长沙 410083;
3. 吕梁学院体育系, 山西 吕梁 033000
摘要:为了观察SO2污染环境下运动对大鼠心功能的影响,从心脏局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)核心成员——血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)Ⅰ型受体(AT1R)介导的心肌胶原纤维形态结构重塑的角度出发,应用心脏插管技术观察大鼠的心脏功能;采用放射免疫技术(ELISA)、免疫组织化学和胃酶酸解法等方法对心肌局部ρ(AngⅡ)、AT1R蛋白表达水平、w(HYP)(HYP为羟脯氨酸)及胶原容积分数进行检测.结果表明:①单纯运动组(EG)大鼠主动脉收缩压、左室内压峰值、±dp/dtmax(左室内压最大上升速率/下降速率)显著升高(P < 0.01),舒张压、AT1R蛋白表达显著降低(P < 0.01),w(HYP)、w(CC)(心肌胶原浓度)、PVCA(血管周围胶原面积)、CVF(心肌胶原容积分数)及ρ(AngⅡ)有升高趋势(P>0.01);②单纯SO2污染组(SRG)大鼠左室末期舒张压显著升高(P < 0.01),左室内压±dp/dtmax显著降低(P < 0.01);w(HYP)、w(CC)、PVCA、CVF、ρ(AngⅡ)及AT1R蛋白表达水平均显著升高(P < 0.01);③SO2污染+运动组(SEG)大鼠左室末期舒张压显著升高(P < 0.01),主动脉收缩压、左室内压峰值、左室内压±dp/dtmax显著降低(P < 0.01),w(HYP)、w(CC)、PVCA、CVF、ρ(AngⅡ)及AT1R蛋白表达水平均显著升高(P < 0.01),并且较SRG大鼠升高更显著(P < 0.01).研究显示,SO2污染导致运动大鼠心肌胶原纤维形态结构发生异常重塑,最终使大鼠的心功能产生显著的负性变力性效应,其机制可能与心脏局部RAS系统的激活有关.
关键词SO2污染    运动    大鼠    心功能    心肌胶原纤维    
SO2 Pollution Activation of AT1R Altering the Morphology of Myocardial Collagen Fibers of Exercised Rats and Leading to Decreased Cardiac Function
CHEN Ping1,3 , HU Yanru2,1 , LIU Xiaoli1     
1. College of Physical Education and Sports of Beijing Normal University, Beijing 100875, China;
2. Department of Physical Education of Central South University, Changsha 410083, China;
3. College of Sports Education of Lüliang University, Lüliang 033000, China
Abstract: To observe the effects of SO2 pollution on rats' heart function, from the point of view of the core members of angiotensin Ⅱ of cardiac local renin-angiotensin system (RAS) mediated morphological remodeling of myocardial collagen fibers, cardiac function was observed by cardiac intubation technology. The levels of Ang Ⅱ, AT1R protein expression, hydroxyproline content and collagen volume fraction were measured by radioimmunoassay (ELISA), immunohistochemistry and gastric acid hydrolysis. The results showed that:(1) Appropriate exercise to adapt to the myocardial collagen fibers in the morphological structure of adaptive remodeling, and to enhance myocardial contractility, showed that compared with RG, the LVSP, SBP and ±dp/dtmax of the rats in EG increased significantly (P < 0.01); the expression of DBP and AT1R protein levels were significantly decreased (P < 0.01); and the contents of HYP, CC, PVCA, CVF and Ang Ⅱ increased, but the difference was not significant (P>0.01). (2) SO2 inhalation caused abnormal remodeling of myocardial collagen fibers in rats, and reduced myocardial contractility, as shown by the facts that the LVEDP of rats in SRG increased significantly (P < 0.01); ±dp/dtmax significantly decreased (P < 0.01); and the contents of myocardial HYP, CC, PVCA, CVF and Ang Ⅱ and its receptor AT1R protein expression levels were significantly higher (P < 0.01). (3) SO2 inhalation and exercise caused rat myocardial collagen fiber hyperplasia, and ultimately made the rats' cardiac function produce significant negative force effect, as shown by the fact that EVF SBP, LVSP and ±dp/dtmax were significantly decreased (P < 0.01). SO2 pollution brings myocardial collagen fibers hyperplasia in exercised rats and imbalance of collagen synthesis and degradation, and thus affects the transmission force of the myocardial cells, leading to significant negative inotropic effect in rats' cardiac systolic function. The mechanism might be related to the activation of the local RAS system.
Keywords: sulfur dioxide pollution    exercise    rat    cardiac function    myocardial collagen fiber    

参加丰富多彩的体育运动是现代人的一种健康生活方式.研究[1]表明,有氧运动能够促进机体健康,增加机体防病抗病能力,降低心血管危险因子,提高心血管系统功能,使心脏的形态结构和功能产生适应性变化.动物试验研究[2]表明,适量运动使大鼠心肌细胞发生适应性肥大的同时,心肌胶原纤维增密、增粗,呈“树枝状”或“条索状”样延伸、分布,排列整齐,心肌收缩力增强.然而,体育运动正越来越受到环境因素的制约,近年来,随着我国经济的迅猛发展以及城市化进程的快速推进,以重化工为特征的产业发展模式以及以煤炭资源为主的能源结构,造成我国环境污染问题日趋严重[3-4].研究[5-6]表明,我国主要大气污染物(SO2、NOx)排放量已经跃居世界第一位,不仅造成了严重的空气污染,而且对公众的身心健康也构成了极大的伤害.尤其是2013年初以来,我国大部分地区持续出现大范围重大雾霾污染天气,此次污染事件所持续的时间之长,覆盖范围之广,污染程度之高以及影响人群之多,在全世界也属罕见[7].流行病学调查结果[8]表明,心血管疾病是与大气污染相关性最强的死亡原因. SO2是一种常见的全球性大气污染物,被吸入体内之后,与机体内的体液发生反应,生成其衍生物——Na2SO3和NaHSO3,通过体液循环被输送到外周器官,从而对机体组织和器官带来有害影响[9].流行病学调查研究[10]显示,SO2与心血管疾病住院率增加相关.此外,SO2浓度与冠心病、心力衰竭、急性心肌梗死以及心律失常死亡率相关[11].另据研究[12]表明,SO2污染在诱发缺血性心脏病事件中起到重要的作用.动物试验[13]发现,长期暴露在污染环境中,可引起心肌成纤维细胞增殖,胶原沉积,增加心肌的僵硬度,降低心肌的顺应性,从而影响心肌的收缩功能.研究表明,心脏局部RAS(renin angiotensin system,肾素-血管紧张素系统)在心肌纤维化发生发展过程中起着重要的作用,RAS激活会促进心肌胶原纤维的生成[14],阻断RAS的激活能使心肌纤维化逆转,改善心功能[15].那么,在SO2污染和运动复合作用下,心肌局部RAS、胶原纤维形态结构和心功能将发生怎样的变化,尚无文献报道.故该试验拟对SO2污染和适宜运动双重作用下大鼠心功能、心肌胶原纤维形态结构及其局部ρ(AngⅡ)、AT1R蛋白表达水平的变化进行研究,探讨SO2吸入对运动大鼠心功能的影响,并对其可能机制进行研究,以期为相关研究的开展提供参考,为大众健身锻炼时应尽可能避开污染源提供理论依据.

1 材料与方法 1.1 试验动物及分组

SD健康雄性大鼠(购置于北京大学医学部试验动物科学中心,合格证号:SCXK京2006-0008)24只,7~8周龄,体质量180~220 g.动物随机分为4组:RG(空白对照组,n=6)、EG(单纯运动组,n=6)、SRG(单纯SO2污染组,n=6)、SEG(SO2污染+运动组,n=6). RG和EG组置于无任何污染并可吸入新鲜空气的环境中,SRG、SEG组置于人工模拟的SO2污染环境中.

1.2 SO2污染环境的模拟

采用动态吸入染毒的方法,在温度(20~25 ℃)、湿度(40%~50%)相对恒定的房间内,将高压液化的SO2(纯度为99.9%,购于北京华元工业气体有限公司)通过弥散的方式,迅速与空气混匀导入自制的密闭玻璃箱内(体积为1 m3).当进入箱内的SO2气体与弥散至箱外的气体量一致时,箱内的SO2气体处于动态平衡.通过调节进入箱内SO2气体流量来维持一定的浓度水平.箱内的SO2通过恒温恒流大气采样器采集,用盐酸副玫瑰苯胺分光光度计法测定其质量浓度. ρ(SO2)控制在10 mg/m3,染毒的时间为连续4周,每周5 d,每天1 h.

1.3 大鼠跑轮运动方案

大鼠适应性喂养1周后开始在可调速的电动跑轮里进行运动.运动方案参照刘晓莉等[16]建立的方法,连续运动4周,每周5 d,每天1 h,跑轮速度为8 m/min. SRG大鼠直接放入玻璃箱内,而SEG大鼠先放入能够调速的电动跑轮后再放入玻璃箱内.动物在试验期间禁食禁水.

1.4 心功能测定

最后一次染毒结束24 h后,进行在体动物心功能测定.用2%戊巴比妥钠(3 mL/kg)腹腔麻醉大鼠,分离右颈总动脉,行右颈动脉插管,记录SBP(systolic blood pressure,主动脉收缩压),DBP(diastolic blood pressure,舒张压);导管继续插入左心室,稳定5 min后测定LVSP (left ventricular systolic pressure,左室内压峰值)、LVEDP(left ventricular end diastolic pressure,左室末期舒张压)、±dp/dtmax(positive/negative maximal values of the instantaneous first derivative of left ventricular pressure,左室内压最大上升速率/下降速率).

1.5 标本的采集

大鼠心功能测定结束后,迅速取出心脏,0.01 mol/L磷酸缓冲液(PBS)冲洗血液,滤纸吸干水分,即刻称取全心质量(HW)后,立即在冰生理盐水中迅速沿房室交界处去除左右心房以及大血管,并将右心室游离壁去除,最后称取剩余的左心室质量(LVM),然后分别计算心脏质量指数(HBI)(HBI为心脏质量与体质量之比)和左室质量指数(LVMI=LVM/BW).最后再在左心室中段横截面取宽度大约为2 mm的心肌组织,置于4%的多聚甲醛溶液中固定(4 ℃).

1.6 心肌胶原纤维形态结构重塑及胶原浓度测定

将固定的心肌组织石蜡包埋,切片,片厚5 μm,制成组织切片,常规脱蜡至水,0.1%饱和苦味酸天狼星红染色1 h,脱水、透明,中性树胶封片.用Olympus医学图像分析系统进行半定量分析:随机取4个视野,高倍镜下测量左心室心肌切面(内膜、外膜及小动脉周围)的胶原面积、统计场面积、心肌小动脉周围胶原面积和管腔面积,用心肌胶原容积分数(CVF,心肌胶原面积与所测视野面积之比)和血管周围胶原面积(PVCA,心肌小动脉周围胶原面积与管腔面积之比)来代表心室心肌胶原纤维形态结构重塑.采用胃酶酸解法测定HYP(hydroxyproline,心肌羟脯氨酸)含量,然后乘以羟脯氨酸含量系数(7.46),得到w(CC)[17].

1.6 左室心肌AngⅡ含量测定

将大鼠的心脏称量后,在左室心尖部取约100 mg心肌组织,迅速在冰盒上剪碎,然后放入10 mL预冷的匀浆液于匀浆管中,冰浴匀浆(7 000 r/min,15 min×4次),4 ℃,3 000 r/min,离心10 min,取上清液,采用ELISA检测试剂盒,测定心肌组织AngⅡ含量.

1.7 AT1R蛋白表达水平测定

AT1R蛋白表达水平的测定采用免疫组织化学法,试剂盒由博奥森生物技术公司提供.甲醛固定心肌,石蜡包埋,切片,脱蜡、脱水.用兔抗大鼠AT1R多克隆抗体IgG(1 :100),生物素标记的山羊抗兔IgG,按照常规ABC法,即以抗生物素的过氧化物酶反应检测,DAB显色,镜下监控;脱水、透明、封片.以PBS代替一抗作为阴性对照.

1.8 统计学处理

数据资料的统计分析采用SPSS 13.0统计软件包,结果以平均值±标准差(x±SD)表示.多组间均数比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA),选择Homogeneity of variance显示方差齐性,选择Turkey比较各组间差异,P < 0.05和P < 0.01表示有显著性水平.

2 结果与讨论 2.1 大鼠BW、HW、LVM、HBI及LVMI变化

与RG相比,EG、SRG、SEG大鼠的体质量均显著降低,差异具有非常显著性(P < 0.01);SEG大鼠体质量较EG、SRG显著降低,差异非常显著(P < 0.01);与RG相比,EG、SEG大鼠HW、LVM、HBI、LVMI均显著升高,差异显著(P < 0.01),但SEG大鼠各项指标升高更显著,差异非常显著(P < 0.01);SRG大鼠HBI、LVMI显著升高,差异显著(P < 0.05),HW、LVM略微升高,差异不显著(P>0.05)(见表 1).

表 1 各组大鼠BW、HW、HBI、LVM、LVMI的变化 Table 1 The change of BW, HW, HBI, LVM and LVMI in each group of rats
2.2 左室功能的变化

与RG相比,EG大鼠SBP、LVSP、±dp/dtmax显著升高(P < 0.01),DBP显著降低(P < 0.01),SEG大鼠LVEDP、DBP显著升高(P < 0.01),±dp/dtmax、SBP、LVSP显著降低(P < 0.01),SRG大鼠±dp/dtmax显著降低(P < 0.01,P < 0.05),LVEDP显著升高(P < 0.05);与EG相比,SRG和SEG大鼠DBP、LVEDP显著升高,LVSP、±dp/dtmax显著降低(P < 0.01);与SRG相比,SEG大鼠SBP、LVSP、±dp/dtmax显著降低(P < 0.01),LVEDP显著升高(P < 0.01)(见表 2).

表 2 大鼠左室功能的变化 Table 2 The change of left ventricular function in rats
2.3 左室心肌、小动脉周围胶原纤维形态学的变化

RG与EG大鼠心肌胶原纤维分布均匀,排列整齐,运动可使大鼠胶原纤维增密、增粗,小动脉周围胶原纤维略微增多;SRG大鼠心肌胶原纤维粗大成束,小动脉周围胶原纤维明显增加,且朝心肌实质深入,形成毛刺现象;SEG大鼠心肌胶原纤维大量增生,成团、成块堆积,排列紊乱,小动脉血管周围胶原纤维向心肌实质深入更显著,并形成大片状胶原沉积区(见图 1).

注:黄色为心肌组织,红色为胶原纤维. 图 1 大鼠心肌组织胶原纤维和小动脉周围胶原形态学变化 Fig.1 The change of myocardial collagen fiber morphology and around the small artery collagen fiber morphology
2.4 左室心肌w(HYP)、w(CC)及胶原容积分数、ρ(AngⅡ)、AT1R表达水平的变化

与RG相比,EG、SRG、SEG大鼠心肌局部w(HYP)、w(CC)均显著升高,特别是SEG大鼠升高更显著(P < 0.01);与EG及SRG比较,SEG大鼠w(HYP)、w(CC)均显著升高(P < 0.01)(见图 2).

注:与RG相比,*表示P < 0.05,**表示P < 0.01;与EG相比,#表示P < 0.05,##表示P < 0.01;与SRG相比,&表示P < 0.05,&&表示P < 0.01.下同. 图 2 大鼠心肌w(HYP)、w(CC)、CVF%和PVCA%的变化 Fig.2 The change of hydroxyproline in myocardium, myocardial collagen content, myocardial collagen volume fraction and around the blood vessels collagen volume fraction

与RG相比,SRG、SEG大鼠CVF、PVCA显著升高,特别是SEG大鼠升高更显著(P < 0.01);与EG及SRG相比,SEG大鼠CVF、PVCA均显著升高(P < 0.01)(见图 2).

与RG相比,SRG、SEG大鼠心肌ρ(AngⅡ)均显著升高(P < 0.01);与EG相比,SRG、SEG大鼠心肌ρ(AngⅡ)均显著升高(P < 0.01);与SRG比较,SEG大鼠心肌ρ(AngⅡ)显著升高(P < 0.01)(见图 3).

图 3 大鼠心肌ρ(Ang Ⅱ)的变化 Fig.3 The change of Ang II content in myocardium

与RG相比,EG大鼠心肌AT1R蛋白表达水平显著降低(P < 0.01),SRG、SEG大鼠心肌AT1R蛋白表达水平显著升高(P < 0.01);与EG相比,SRG、SEG大鼠心肌AT1R蛋白表达水平显著升高(P < 0.01);与SRG相比,SEG大鼠心肌AT1R蛋白表达水平显著升高(P < 0.01)(见图 4).

图 4 心肌AT1R蛋白表达水平的变化 Fig.4 The change of expression of AT1R protein in myocardium
2.5 讨论 2.5.1 适量运动与心功能、心肌胶原纤维形态结构重塑

研究表明,长期坚持适宜的体育锻炼或训练,可使心肌收缩力量增强,射血分数轻度增加,安静时心率降低,每搏输出量增大,心脏泵血功能增强[18].动物试验研究[19]也发现,长期耐力训练使大鼠心肌细胞肥大的同时,心肌胶原纤维增密、增粗,呈“树枝状”或“条索状”样延伸,且分布均匀,排列整齐,心肌收缩力增强. ±dp/dtmax以及最大加速度均显著升高,心肌收缩性能增强.该研究结果表明,与RG相比,EG组大鼠HBI、LVMI、SBP、LVSP、±dp/dtmax均显著升高,心肌胶原纤维分布均匀,排列整齐,胶原纤维增密、增粗,小动脉周围胶原纤维略微增多,DBP、HR显著降低.表明适宜的运动锻炼可使大鼠心脏发生适应性重塑,心功能增强. Barauna等[20]研究表明,抗阻训练使大鼠心肌肥厚的同时,伴随着心肌局部AT1R mRNA和AT1R蛋白表达水平的显著升高,而ρ(AngⅡ)不变;Fernandes等[21]研究表明,中等强度游泳训练可诱导大鼠左室肥厚,AT1R mRNA水平和AT1R蛋白表达水平均显著升高,但ρ(AngⅡ)显著降低.但该研究结果显示,适量运动使大鼠心脏局部ρ(AngⅡ)略微降低,AT1R蛋白表达水平显著降低.这是因为运动方式不同,从而造成其促进运动大鼠心脏生理性肥大的机制可能有所差异.因为血流动力学,神经体液因素以及心脏内分泌因素等在心脏重塑中均发挥着重要的作用,该研究的运动形式可能通过降低心肌ρ(AngⅡ)与其特异性受体AT1R的结合,减少内皮素的产生,从而增加心肌毛细血管密度,进而改变心脏血流动力学,使心脏产生生理性重塑,最终使心功能增强.

2.5.2 SO2污染与心功能、心肌胶原纤维形态结构重塑

毒理学研究[22]表明,SO2暴露可引起啮齿类动物肌原纤维结构紊乱、心肌成纤维细胞增生,胶原沉积,增加心肌的僵硬度,降低心肌的顺应性,对心功能具有负性作用. QIN等[23]研究表明,SO2暴露可使大鼠心功能障碍,表现为左室收缩末期和舒张末期内径显著增高,左室射血分数以及左室射血分数缩短率均显著下降.该研究结果发现,SRG大鼠心肌和小动脉周围胶原纤维大量增生,LVEDP显著升高,±dp/dtmax、左室收缩、舒张功能显著下降.表明SO2污染可促使大鼠心肌胶原纤维大量增生,胶原沉积,导致大鼠心肌舒缩功能降低. YING等[24]研究表明,短期PM2.5暴露可促进C57BC/6小鼠AngⅡ诱导的心脏重塑,表现为心肌细细胞肥大,胶原沉积,而这些又能被AngⅡ抑制剂法舒地尔显著逆转.该研究结果发现,心肌局部ρ(AngⅡ)及其受体AT1R蛋白表达水平显著升高,推测SO2污染可能使机体内氧化应激加剧,去甲肾上腺素分泌增多,激活了心肌局部RAS系统,从而使ρ(AngⅡ)和AT1R蛋白表达水平上调,引起大鼠心肌胶原纤维沉积,最终降低大鼠心肌舒缩功能.

2.5.3 SO2污染和运动叠加作用与心功能、心肌胶原纤维形态结构重塑

Cole-hunter等[25-26]研究表明,在交通相关空气污染环境下进行体育锻炼可使锻炼者心率变异性(预测心脏性猝死和心律失常性事件的一个有价值的指标)显著降低,收缩压和舒张压显著升高,且空气污染浓度越高,对心血管健康的有害影响越大;Giorgini等[27]研究表明,污染环境下运动可使血压升高,损害血管功能,增加运动期间的缺血症状和体征;Kargarfard等[28]研究表明,运动过程中高浓度污染物急性暴露可致健康运动员心血管功能降低、血液参数下降.该研究发现,在SO2吸入和运动双重刺激作用下,大鼠心肌和小动脉周围胶原纤维堆积更加严重,排列更加紊乱;心肌局部胶原浓度、羟脯氨酸含量以及心肌和小动脉周围胶原容积分数升高更显著;SBP、LVSP、±dp/dtmax下降更显著,HR、LVEDP升高更明显,并且心肌ρ(AngⅡ)和AT1R表达上调更显著.说明在SO2污染环境下运动比在SO2污染环境下不运动更易导致心脏功能受损.造成这种结果的可能原因在于,运动时,机体的代谢更加旺盛,需氧量较安静时显著增加,引起呼吸加深加快、肺通气量显著增加;同时,鼻腔内过滤装置清除异物的能力也较安静状态明显降低,从而使环境中的有害气体SO2被更多的吸入到了机体的循环系统,进而过度激活RAS系统核心成员AngⅡ及其受体AT1R蛋白表达水平,使大鼠心肌胶原纤维过度堆积,导致心肌纤维化,最终使大鼠的心功能下降.

3 结论

a) 适宜运动能够使大鼠心肌胶原纤维形态结构发生适应性重塑,心肌收缩功能增强.

b) SO2吸入促进大鼠心肌胶原纤维大量增生,粗大成束,并向心肌实质深入,导致大鼠心肌收缩功能降低.

c) SO2吸入与运动双重刺激作用下,大鼠心肌胶原纤维过度增生,胶原蛋白合成与降解失衡,影响心肌细胞间力的传递,最终使大鼠的心功能产生显著的负性变力性效应.其机制可能与心脏局部RAS系统的激活有关.

d) 长期SO2污染环境下运动,可导致大鼠机体高度暴露于空气污染物中,运动的心血管健康效益可被吸入污染物的有害作用抵消.

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